2025年2月18日，必威betway中文官网柴人杰教授团队联合山东大学基础医学院孙金鹏教授团队、于晓教授团队、山东大学易凡教授团队、浙江大学杨巍教授团队、华中科技大学同济医学院孙宇教授团队在Cell Research在线发表了题为A force-sensitive adhesion GPCR is required for normal equilibrioception的研究论文。研究团队筛选并鉴定出粘附类G蛋白偶联受体LPHN2是重要的平衡感知受体，阐明了其在平衡感知过程中的调控作用及分子机制。
平衡觉是人类感知三维空间的核心感觉，是我们日常生活中几乎所有活动的先决条件。著名神经科学家奥利弗·萨克斯曾说：“前庭系统是人类感知空间与重力的隐秘罗盘，一旦失灵，世界将倾覆”。平衡的维持依赖于神经系统整合来自视觉系统、前庭系统和本体感觉系统的信息（平衡三联系统），其中前庭系统感知头部及身体的空间位置和运动信息，是平衡觉产生的基础。前庭功能障碍可导致眩晕、平衡失调、精神症状等，严重影响日常工作和生活。20世纪初，Robert Bárány因对前庭系统的开创性研究获得1914年诺贝尔生理学或医学奖，他的工作为现代前庭生理学奠定了基础。
G蛋白偶联受体 (GPCR) 作为最大的膜蛋白家族，也可以作为重要的感觉受体参与调控多种生理过程，如视觉和嗅觉以及部分味觉。其中GPCR作为视觉受体和嗅觉受体的相关研究先后获得1967 年和2004 年的诺贝尔生理学或医学奖。GPCR，尤其是粘附类GPCR可以直接感知机械力刺激，在很多生理和病理过程中发挥重要功能。研究团队于2012年开始探索GPCR是否也可能是听觉和平衡的受体。通过高通量筛选，从前庭毛细胞中筛选出至少5种具有机械敏感性的粘附类GPCR受体。团队使用基因敲除小鼠对受体进行平衡功能筛选，发现LPHN2基因缺陷小鼠发生前庭眼反射等平衡功能障碍。进一步利用免疫荧光组织铺片染色结合共聚焦层扫技术，发现LPHN2在80%的前庭毛细胞顶膜表达，而在纤毛层面并未发现其分布。研究团队制备了毛细胞特异性LPHN2敲除小鼠，发现小鼠的平衡功能受损，但其毛细胞形态及MET通道组分并无明显异常，提示LPHN2可能直接参与平衡感知调控。
为研究LPHN2在前庭毛细胞的调控作用，研究团队采用全细胞膜片钳记录毛细胞的MET电生理响应情况。结果表明，在Fluid jet机械刺激下， LPHN2基因敲除小鼠的毛细胞（或LPHN2特异性抑制剂处理的毛细胞）MET电流相较于对照组减少约45%。但LPHN2基因敲除并不影响顶连接Tip link介导的MET电流。使用BAPTA破坏纤毛的顶连接后，再次记录Fluid jet刺激引起的MET响应，发现LPHN2基因敲除或者施用特异性LPHN2拮抗剂，显著抑制正向MET（normal-polarity MET）电流。为探索LPHN2调控毛细胞MET过程的分子机制，研究团队联合采用生物化学、细胞生物学和电生理等多项技术，发现LPHN2与TMC1在毛细胞的顶膜存在直接相互作用，LPHN2可直接偶联TMC1调控其离子孔道开放，将外界机械信号转化为毛细胞内电信号，并促进毛细胞的钙信号和神经递质（谷氨酸）分泌。
综上所述，研究团队鉴定了一种在前庭毛细胞顶膜表达的机械敏感GPCR受体， 其通过与TMC1的形成功能偶联，调控一种不依赖于静纤毛顶连接的MET过程。本研究成果为平衡觉的调控机制提供了全新见解，将GPCR纳入机械力感知的核心受体家族，并揭示了平衡感觉中的“双轨制”机械信号转导机制，为空间位置变化的精确感知提供了新思路。本研究发现LPHN2和TMC1的功能偶联，建立了GPCR信号转导的新范式，为平衡障碍疾病的治疗提供了潜在药物靶点。（生科院）
